CSIC y UPV participan en la creación de un antiinflamatorio no esteroideo que puede sustituir a los corticoides

Este medicamento tiene menos efectos adversos y toxicidad que los corticoides y a diferencia de estos preserva el sistema inmune innato, según han informado el CSIC y la UPV en sendos comunicados. Este compuesto es capaz de inhibir la tormenta de citoquinas asociada a la inflamación grave conservando la inmunidad innata.

La sustancia, denominada AG5, es un derivado sintético de un compuesto de origen vegetal que ya se ha experimentado en varios modelos animales, comprobando su utilidad para inhibir uno de los efectos más graves de los procesos inflamatorios asociados a infecciones como la Covid-19, cáncer y otras enfermedades inflamatorias crónicas.

Los resultados, que incluyen varias patentes, se publican en Biomedicine and Pharmacotherapy. Durante la pandemia de la Covid-19 los ensayos clínicos en pacientes hospitalizados confirmaron que los corticoides como la dexametasona redujeron la mortalidad, pero fueron perjudiciales cuando se aplicaron ante los primeros síntomas de la infección, han señalado el CSIC y la UPV.

Así, han explicado que esto se debe a que la fuerte actividad inmunosupresora de estos fármacos debilita la respuesta inmune primaria, lo que provoca un retraso en la eliminación de la infección y resultados adversos en neumonías virales graves.

En este escenario, han agregado, en marzo de 2020 el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) organizó una Plataforma Temática Interdisciplinar (PTI) denominada Salud Global en la que colaboran más de 400 investigadores de 144 grupos de investigación de varias especialidades para abordar los retos que planteó el coronavirus, desde lo social hasta lo terapéutico.

Por medio de esta plataforma se pusieron en contacto diferentes investigadores del CSIC, profesores universitarios y hospitales de España que pudieron poner su experiencia, laboratorios e instalaciones al servicio de las mejores ideas e iniciativas, seleccionadas por un comité de expertos.

A partir de esta iniciativa, un equipo multidisciplinar compuesto por numerosos grupos de investigación de diferentes institutos del CSIC, de la UPV y de otras instituciones académicas y clínicas ha presentado AG5 como «un novedoso compuesto antiinflamatorio no esteroideo con actividad inmunomoduladora».

Este equipo ha estado liderado por los investigadores del CSIC José María Benlloch (Instituto de Instrumentación para Imagen Molecular, i3M, CSIC-UPV), y Pablo Botella (Instituto de Tecnología Química, ITQ, CSIC-UPV).

Los investigadores del CSIC han apuntado que la principal novedad de AG5 es que inicia una nueva clase de antiinflamatorios. A este respecto han comentado que a diferencia de los AINE, AG5 es capaz de inhibir la tormenta de citoquinas --uno de los síntomas más graves de la Covid-9 y otras patologías, asociada con la hiperreacción del sistema inmunitario-- como la dexametasona, pero conservando adecuadamente la inmunidad innata a diferencia de los corticoides.

"fundamental"

Los estudiosos de este nuevo componente han agregado que esto es «fundamental en las primeras etapas de cualquier infección nueva» porque «el cuerpo necesita desarrollar una respuesta de defensa contra el nuevo patógeno» y también «en el tratamiento de numerosos tipos de cáncer, en los que la supresión de la respuesta inmune primaria facilita el desarrollo del tumor».

AG5 se seleccionó a través de un cuidadoso estudio de detección de derivados estructurales de andrografólido para mejorar la eficacia y minimizar la toxicidad. Los investigadores sostienen que este nuevo compuesto es un potencial sustituto de la dexametasona --y, en general, de los corticoides--, con muchos menos efectos adversos y toxicidad y preservando además el sistema inmune innato, han insistido.

Las pruebas in vitro han demostrado que AG5 es un inhibidor de la caspasa-1 --enzima implicada en la maduración de mediadores del sistema inmune-- y capaz de modular la respuesta inmune en procesos inflamatorios asociados a infecciones bacterianas y virales.

Además, se ha demostrado la eficacia terapéutica de AG5 en diferentes modelos animales de inflamación (pez cebra, ratón), con y sin infección viral asociada. Por ejemplo, AG5 es capaz de inhibir la tormenta de citoquinas en ratones humanizados infectados con el virus SARS-CoV-2 sin suprimir por completo la respuesta inmunitaria.

Enfermedades inflamatorias

El equipo de investigación espera que AG5 sea también muy útil en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la inflamación pulmonar y la enfermedad del hígado graso.

AG5 ha sido propuesto también para la prevención y el tratamiento de la tormenta de citoquinas en la terapia con células T (CAR-T) para el cáncer. Los resultados han originado una patente española aprobada en 2023, que actualmente está en fase de extensión en Europa y Norteamérica. Recientemente se ha presentado otra patente europea.

Actualmente, la investigación preclínica con AG5 está casi completa, incluyendo el estudio toxicológico en diferentes modelos animales validados y el escalado para la producción industrial de este fármaco está en curso. En 2024, el equipo de investigación prevé una solicitud a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) para ensayos clínicos de fase I y II en terapia de la enfermedad del hígado graso.

AG5 es un derivado sulfónico sintético del andrografólido, el principio activo de la planta Andrographis paniculata, endémica de ciertas regiones de la India, Sri Lanka y otras áreas del sudeste asiático.

Este trabajo ha contado con el apoyo del Mecanismo de Recuperación y Resiliencia NextGenerationEU a través de la Plataforma de Salud Global PTI+ del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), y de la Generalitat Valenciana a través del programa 'Ayudas urgentes para proyectos de investigación, desarrollo tecnológico e innovación (I+D+i) por la COVID-19' con diferentes proyectos, cuyo investigador principal es Pablo Botella (ITQ).

Asimismo, ha sido financiado por el FONDO SUPERA COVID-19 (cuyo investigador principal es el doctor Jesús San Miguel, Clínica Universidad de Navarra), y por el Programa Centro de Excelencia Severo Ochoa del Instituto de Tecnología Química (ITQ, CSIC-UPV).

Instituciones participantes